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高瓴重金押注的“CAR-T”疗法:还有这2大难题要攻克

时间:2021-05-21 00:44:25 来源:otovc.com
据【vc头条】获悉:

不差钱的高瓴,在资本市场出手一直阔绰。

5月14日,港股上市公司金斯瑞生物科技公布公告表示,公司及子公司Probio和传奇生物,累计获得高瓴超过80亿港币投资。

二级市场向来关注这些资本大佬的动向,然后抄作业。这次也不例外,当天,金斯瑞生物科技股价大涨超21%,次一交易日继续上涨,创下近两年新高。

高瓴看上金斯瑞生物科技,很重要的一个原因是,看好CAR-T疗法。高瓴投资38亿港币的传奇生物,核心产品便是CAR-T疗法。

CAR-T疗法作为一种细胞免疫疗法,过去在血液瘤展现出惊人的疗效。在市场对这一疗法充满期待之时,高瓴重金入局传奇生物也不奇怪。

毕竟,它是国内CAR-T疗法研发进展最快的企业之一。目前,传奇生物的产品在中美两国均已递交上市申请,马上进入商业化阶段;在欧盟、日本还获得孤儿药称号,有望加快上市步伐。

不过,高瓴押注CAR-T疗法,某种程度上也是在“赌”,看它能不能成下一个PD-1般的存在。

虽然CAR-T疗法充满想象力,但就当下而言,要想“封神”,还有“攻克实体瘤”和“高生产成本”两大难题,必须要解决。

/ 01 /高瓴重金入局,“CAR-T”疗法有什么诱惑?

说到CAR-T疗法,大部分投资者或许不会陌生。毕竟,国内已经有30多家企业的产品,进入临床阶段。论曝光度和知名度,绝不逊于抗癌“神药”PD-1。

与PD-1类似,CAR-T疗法也是一种治疗肿瘤的免疫疗法,只不过机制比PD-1更复杂,它需要人工改造免疫卫士T细胞,才能让卫士们发挥抗肿瘤作用。

大家都知道,T细胞是免疫系统的强力杀伤武器,能够清除人体内的异常细胞,包括肿瘤细胞。但由于肿瘤细胞太狡猾,能够“伪装”自己,最终T细胞失去作用,导致人体产生肿瘤。

CAR-T疗法要做的,便是重新激活T细胞强大的战斗力。具体原理是,将病人本身的免疫T细胞取出,人工安装识别肿瘤的“导航装置”(能够识别特定肿瘤细胞表面高表达抗原的受体),和免疫“启动器”(T细胞内反应的信号通路)后,输回患者体内。

改造后的T细胞进入患者体内,能够精准识别肿瘤细胞,并能够在发现肿瘤细胞后启发自身免疫能力,“突击”肿瘤。

如果把免疫T细胞比喻为保护人体不受恶细胞侵害的战士,那么CAR-T细胞可以说是“超级战士”。理论上,这是一种精准、快速、高效,且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。

对传统治疗方法束手无策的癌症患者来说,CAR-T为他们提供了一种新的治疗手段,并且疗效颇为突出。

2012年,美国一名叫Emily的白血病儿童患者,经各种化疗及骨髓移植的治疗后,病情仍每况愈下。

抱着试一试的想法,Emily接受了CAR-T疗法的治疗。奇迹出现了,接受CAR-T疗法治疗后,Emily病情渐渐好转。时至今日,Emily已健康度过了9年。这一事例,也成为CAR-T疗法的一面旗帜,给不少癌症患者送去希望。

能够验证CAR-T疗法疗效的案例,不止Emily。目前,全球已经有5款产品获批,临床数据结果均不错。

比如,诺华的Kymriah治疗急性淋巴细胞白血病ORR高达83%,治疗R/RDLBCL的ORR同样达50%;吉利德的Yescarta治疗R/RDLBCL的ORR达82%;吉利德与Kite共同研发的Tecartus 治疗套淋巴细胞瘤的ORR更是高达93%。

也难怪,国内企业和高瓴都会盯上CAR-T疗法。那么,这是否意味着,CAR-T疗法也能像PD-1一样,大放异彩呢?

/ 02 /CAR-T还过于小众,当前只适用于不足10%的肿瘤患者

就目前来看,CAR-T疗法要想达到PD-1一样的高度并不容易。仅在治疗领域而言,CAR-T疗法相比于PD-1范围较小。

当前,CAR-T疗法的研究主要集中在血液瘤。目前获批上市的5款CAR-T产品,分别为诺华的Kymriah,BMS/Juno的Breyanzi,以及Kite的Yescarta和Tecartus,适应症均为血液瘤。

根据财通证券研报,目前全球开展的CAR-T临床,72%是血液瘤,实体瘤占比仅27%。

相比血液瘤,CAR-T实体瘤临床研究还是“一片荒漠”。这也不难理解,毕竟攻克实体瘤的难度与血液瘤相比不再一个层级。

首先,在实体瘤领域很难找到“精准打击”的目标。上文提及,T细胞针对特定靶点的细胞,具有超强杀伤力。这也意味着,超级战士只能针对异常细胞,而不能针对正常细胞,不然会产生较大的副作用。

合适的攻击目标,在血液肿瘤中很容易找到。比如CD19蛋白在B细胞肿瘤表面高表达,但在正常的造血干细胞上几乎不表达,属于极为理想的一个成药靶点。

而在实体瘤领域,虽然个别针对性的靶点研究已经非常透彻,但这些靶点不仅会存在于肿瘤细胞表面,也会存在于正常细胞表面。这导致,CAR-T如果针对这一靶点发起攻击,将会带来严峻的副作用。

更重要的一点是,传统CAR-T治疗需要识别的是细胞表面的抗原,但是在实体瘤领域,只有约1%可以靶向的蛋白表达于细胞表面,这意味着大量潜在的肿瘤靶抗原并不适用于传统CAR-T疗法。

另外,T细胞要想接触实体瘤难度更大。在血液瘤中,肿瘤细胞流淌在血液内,T细胞进入血液后可以与其充分“接触”,从而完成“追杀”。

而在实体瘤中,CAR-T细胞不仅需要穿过细胞外基质,还要克服免疫抑制微环境等不利因素。

实体瘤的特质,如集中供血的血管、肿瘤相关的成纤维细胞及骨髓细胞形成的细胞外基质等,都增加了T细胞接触肿瘤细胞的难度。而且,进入肿瘤后,肿瘤微环境也可能抑制免疫细胞发挥作用。

种种因素导致,CAR-T疗法在实体瘤领域进展较慢。当然,这些困难也不能说绝对无法攻克。目前,国内外均有企业在研究,但何时候能成功,还需要时间给出答案。

这也导致,CAR-T疗法过于小众,无缘90%以上的癌症市场分额,与PD-1不在一个level。

据我国癌症等级中心数据,2019年,我国癌症新增病例约440万名,其中约20万名为血液癌症,占整体癌症发病率的4.5%。

这种情况下,哪怕高瓴出手阔绰,对CAR-T疗法的商业化前景,大家也要多斟酌。因为你最后的盈亏,和高瓴没有半毛钱关系。

/ 03 /血液瘤与双抗正面交锋,性价比不占优势

实际上,除适应症范围外,CAR-T疗法还有另一座“大山”要翻越——生产成本太高。

CAR-T细胞“成药”过程极为繁琐,包括:单采白细胞及细胞清楚,富集T细胞并激活,基因传递/转染,细胞培养,冷冻及运输,最终输回患者体内。

这一整套流程制备复杂,质控环节多。要保证制备出的CAR-T细胞安全且有效,成本投入必不可少。

更为关键的是,很难产生规模效应。每个人的自体免疫细胞并不会完全相同,所以CAR-T疗法对患者进行治疗时,均需要在患者自体细胞上进行改造。

这意味着,不同患者在使用CAR-T疗法时,医生对T细胞的改造,以及制备流程,都会存在些许变动。

在这种高精度和高个性化治疗要求下,CAR-T疗法的成本自然不低。据山西证券,当前制造CAR-T产品的总成本在15万-30万美元之间。

这也决定了CAR-T疗法的费用不菲。在定价上,首款CAR-T疗法Kymriah的治疗费用为47.5万美元/疗程,Yescarta为37.3万美元/疗程。

仅这一价格,在国内市场的想象空间就已经不大。

要知道,国内还有6亿人月均收入在1000元左右,大部分患者显然难以承受如此高昂的治疗费用。

一直以来,价格较高的进口药,由于纳入医保的可能性并不大,在中国销售额普遍不佳。

国内空间不大,那么在商业保险发达的海外发达国家呢?

答案也不容乐观。尽管不缺支付能力,但在疗效相同的情况下,歪果仁也是要讲性价比的。

当前,在血液瘤治疗领域,双抗展现出不输CAR-T疗法的架势。Kymriah、Yescarta两款CAR-T疗法,与一些CD3双抗的药物对比,在治疗复发/难治性布满大B淋巴瘤时,所达到的完全缓解率似乎没有太大差别。

要知道,双抗的生产只针对靶点,而不针对个人,可以实现规模化效应。换句话说,成本会远低于CAR-T疗法。

如果在疗效上也不能甩开对手,那么价格昂贵、治疗过程复杂的CAR-T疗法,在海外市场恐怕也很难立足。

可以说,不管是国内还是国外,CAR-T疗法都需要降低生产成本,进而以更亲民的价格打开市场。

目前来看,降低生产成本的难度也不亚于攻克实体瘤。不过,对CAR-T疗法来说,也只有攻克实体瘤和降低成本,才能获得更大的商业化前景。

要想成为下一个PD-1,CAR-T疗法必须先翻越这“两座大山”。

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